東京大学水島昇教授（５０）らはSENDA（センダ病）の患者では脳に鉄がたまり運動機能が低下する神経疾患で、オートファジーの遺伝子に異常があることを発見した。
オートファジー：オートファジー遺伝子 WDR45 の de novo 変異はSENDA（static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood）を引き起こす
Nature Genetics
45,
445–449
(2013)
doi:10.1038/ng.2562
SENDA（static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood）は、脳内鉄沈着神経変性症（NBIA）の最近確立されたサブタイプである。エキソーム塩基配列決定により、SENDA患者2人においてXp11.23の WDR45 に de novo のヘテロ接合性変異を見いだし、さらにサンガー法による塩基配列決定により、他の3人の患者において WDR45 に異なる3個の変異を同定した。これらの患者由来のリンパ芽球様細胞株（LCL）を用いて、2人において WDR45 の異常なスプライシングを確認、5人全例でタンパク質発現の著しい減少を観察した。 WDR45 はWD-repeat domain 45（WDR45）をコードする。WDR45（別名WIPI4）は、オートファジーに重要な役割を担っている酵母Atg18の4つの哺乳類ホモログのうちの1つである。患者のLCLでは、オートファジー活性の低下および異常な初期オートファジー構造の蓄積が確認された。これらの知見は、オートファジー異常がヒトの神経変性疾患に実際に関連しているという直接の証拠である。
付記1：SENDAは「脳内鉄沈着神経変性症」の1つで、小児期早期からの非進行性の知的障害と、成人期に急速に進行する「錐体外路症状(ジストニアやパーキンソン様症状)」や認知症を呈する神経変性疾患。発症はまれで、家族歴も見られないため、従来の遺伝学的手法では原因遺伝子を解明することができていなかったという。
付記２：脳内に鉄がたまるということは、鉄代謝がスムーズに行われないことを意味している。換言すれば、神経細胞の鉄の流入と鉄の排泄が、動的平衡を保てなくなっているということである。鉄の排泄の機構がやられていると考えられる。蓄積した鉄がフェントン反応でフリーラジカルを形成して、膜系を破壊するので、神経細胞が壊死していくと考えられる。
Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA) is a recently established subtype of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA)1, 2, 3. By exome sequencing, we found de novo heterozygous mutations in WDR45 at Xp11.23 in two individuals with SENDA, and three additional WDR45 mutations were identified in three other subjects by Sanger sequencing. Using lymphoblastoid cell lines (LCLs) derived from the subjects, aberrant splicing was confirmed in two, and protein expression was observed to be severely impaired in all five. WDR45 encodes WD-repeat domain 45 (WDR45). WDR45 (also known as WIPI4) is one of the four mammalian homologs of yeast Atg18, which has an important role in autophagy4, 5. Lower autophagic activity and accumulation of aberrant early autophagic structures were demonstrated in the LCLs of the affected subjects. These findings provide direct evidence that an autophagy defect is indeed associated with a neurodegenerative disorder in humans.